מניפסט עוקבת אחר נוסעי מטוס שנעלם מהעולם לחמש שנים, כשהם חוזרים לעולם שכבר התאבל עליהם. הנוסעים חוזרים באותו הגיל בו הם יצאו, כשעבורם היה מדובר רק בזמן טיסה קצר – וכעת בפתאומיות מוחלטת הם נאלצים לחזור לחיים אחרים לגמרי, ולמשפחות שהמשיכו הלאה בחייהן בלעדיהם. במרכז הנוסעים נמצאים אח ואחות, בן (ג׳וש דאלאס) הוא איש משפחה עם בן חולה סרטן, ומיכאלה (מליסה רוקסבארך) היא שוטרת המאורסת לקולגה שלה ועם עבר טראגי. ילד המשפחה החולה נמצא איתם על הטיסה המסתורית, ולו אחות תאומה שהגיעה הביתה בשלום עם אמם בטיסה מקבילה, כך כשהוא חוזר הם הופכים לתאומים בפער גילאים של חמש שנים. זו דוגמא לשימוש ברעיון מצויין הנובע מהפרמיס של הסדרה, אך כמו שאר הרעיונות המעניינים שמניפסט זורקת לאוויר, גם הוא מבוצע בסתמיות ובא לידי ביטוי במשחק גנרי למדי.